Электронный научный журнал

С декабря 2019 г. регистрировалась пандемия нового инфекционного заболевания COVID-19 [Huang C.et al.2020]. Новая коронавирусная инфекция была зафиксирована более чем в 250 странах мира и инфицированию подверглось более 680 млн человек [COVID-19 Coronavirus pandemic. [https://www.worldometers.info./ coronavirus (3 mart 2023)]. По статистике, 80% людей перенесли это заболевание в легкой форме, а 20% − в тяжелой [Кузник Б.И., Хавинсон В.Х. 2020].  Наибольшее число умерших от коронавирусной инфекции – это люди, перешагнувшие 60-летний рубеж [Gao Y.D.et al. 2021]. Так же около 80% летальных исходов приходится на людей пожилого возраста. Эта закономерность может быть связана с такими патогенетическими механизмами, как снижение иммунитета, а также наличием ряда сопутствующих заболеваний, характерных для данной группы людей [Lu C.C.et al.2020]. Значимость роли лабораторных показателей была продемонстрирована в многочисленных (17 версий) методических рекомендациях, посвященных диагностике и лечению COVID-19. В первых версиях отображены только общие лабораторные исследования, рекомендованные для определения степени тяжести заболевших людей (выполнение общего (клинического) анализа крови с определением уровня эритроцитов, гематокрита, лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы; биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, электролиты, печеночные ферменты, билирубин, глюкоза, альбумин; исследование уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови; пациентам с признаками ОДН рекомендуется выполнение коагулограммы с определением протромбинового времени, международного нормализованного отношения и активированного частичного тромбопластинового времени) [Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой короновирусной инфекции (COVID -19) Версия 1 (29.01.2020)]. В пятой версии методических рекомендаций мы видим расширение перечня иммунобиохимических показателей, необходимых для установки быстрого и точного диагноза и адекватного лечения (лактатдегидрогеназа, сердечный тропонин I, ферритин), так же впервые было рекомендовано определение D-димера [Временные методические рекомендации Версия 5 от 08.04.2020 «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).]. В седьмой версии рекомендаций перечень был расширен до определения мозгового натрийуретического пептида (BNP), прокальцитонина. В этой версии рекомендаций впервые появляется пункт об особенностях клинических проявлений у людей пожилого и старческого возраста. Здесь же была установлена периодичность мониторинга динамики этих показателей в зависимости от тяжести протекания коронавирусной инфекции. [Версия 7 от 03.06.2020. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)»]. В десятой версии рекомендаций были добавлены показатели иммунной напряженности (интерлейкин-6, интерлейкин-10 и др.). [Версия 10 от 08.02.2021. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)»].

С целью оценки степени тяжести и прогноза развития заболевания были созданы специальные шкалы для COVID-19: NEWS2 (National Early Warning Score 2), 4C (Coronavirus Clinical Characterisation Consortium) Mortality Score, COVID-GRAM, CURB-65 (Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure), BCRSS (Brescia-COVID Respiratory Severity Scale). В России также разработаны оценочные инструменты ШОКС-КОВИД [Мареев В. Ю., Беграмбекова Ю. Л., Мареев Ю. В. 2020] и Шкала оценки тяжести состояния для пациентов с COVID-19 [Шкала оценки тяжести состояния для пациентов с COVID-19. 12 October 2021]. Многие международные исследователи работали над созданием наиболее полных прогностических систем для пациентов с COVID-19, но не всегда они отображают точную оценку [Benjamin GM.et al.2021; Greenhalgh T.et al.2020; COVID-19 Coronavirus pandemic. (12 October 2021).], что, вероятно, связано с отсутствием в некоторых из них учета возраста и коморбидности пациентов [Временные методические рекомендации “Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)”. Версия13 (14.10.2021)]. При этом чувствительность и специфичность многих шкал зависела как раз от возраста заболевших людей. В некоторых последних работах пожилой возраст напрямую соотносят с факторами риска при осложненной инфекции [Lee J.Y., et al.2020, Chen L.et al. 2020; Sousa G.J.B.et al. 2020].

При чрезмерном иммунном ответе, который ведет к генерализованному воспалению, идет повышение концентрации маркеров воспаления: С-реактивного белка (СRP), ферритина (Ferr), прокальцитонина (Pct), D-димера, интерлейкина-1(Il-1) и интерлейкина-6 (Il-6), мозгового натрийуретического пептида(BNP). Использование статистических методов анализа показало, что предикторами неблагоприятного исхода у людей с COVID-19 являются: тромбоцитопения, лимфопения, повышенные уровни маркеров воспаления, лихорадка [Huang I., et al. 2020; Choron R.L. et al.2021; Huang I., Pranata R. 2020; Chew N.W. et al. 2021].

Кроме полиморбидности и наличия старческой астении на повышение вероятности наступления неблагоприятного исхода у людей старшей возрастной категории оказывает наличие фоновых хронических воспалений [Кузник Б.И., Хавинсон В.Х.2020; Ganz T, Nemeth E.2009]. В условиях пандемии новой коронавирусной инфекции активно исследуется роль иммунобиохимических показателей в прогнозировании течения и уровня летальности заболевших людей старшей возрастной группы, оценки адекватности назначенной терапии при COVID-19.

Разработка алгоритмов прогнозирования исходов, в том числе летального, у групп людей пожилого и старческого возраста представляет собой актуальную тему. Среди потенциальных предикторов рассматриваются иммунобиохимические показатели крови. Остается важным уточнение изменений этих показателей у людей данных возрастных групп с COVID-19 и их использование в качестве предикторов различных исходов заболевания.

Нормативно-правовая база

Федеральные законы

1. Федеральный закон «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» №52-ФЗ от 30.03.1999;

2. Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» №323-ФЗ от 21.11.2011;

3. Федеральный закон «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» №157-ФЗ от 17.09.1998;

4. Федеральный закон «Об охране окружающей среды» №7-ФЗ от 10.01.2002;

5. Федеральный закон «Об отходах производства и потребления» №89-ФЗ от 24.06.1998.

Приказы

1. Приказ Минтруда России и Минздрава России от 31.12.2020 №988н/1420н «Об утверждении перечня вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся обязательные предварительные медицинские осмотры при поступлении на работу и периодические медицинские осмотры»;

2. Приказ Минздрава России от 06.12.2021 №1122н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям и порядка проведения профилактических прививок»;

3. Приказ Минздрава России от 09.01.2018 №1н «Об утверждении требований к комплектации лекарственными препаратами и медицинскими изделиями укладки экстренной профилактики парентеральных инфекций для оказания первичной медико-санитарной помощи, скорой медицинской помощи, специализированной медицинской помощи и паллиативной медицинской помощи»;

4. Приказ Минздрава России от 18.05.2021 №464н «Об утверждении Правил проведения лабораторных исследований»;

5. Приказ Минздрава РФ от 25.12.1997 № 380 "О состоянии и мерах по совершенствованию лабораторного обеспечения диагностики и лечения пациентов в учреждениях здравоохранения Российской Федерации";

6. Приказ Минздрава РФ от 21.02.2000 № 64 «Об утверждении Номенклатуры клинических лабораторных исследований»;

7. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 18 мая 2021 г. № 464н «Об утверждении Правил проведения лабораторных исследований»;

8. Приказ Минздрава РФ от 7 февраля 2000 г. № 45 "О системе мер по повышению качества клинических лабораторных исследований в учреждениях здравоохранения Российской Федерации";

9. Приказ Минздрава РФ от 21 декабря 1993 г. № 295 «Об утверждении Положения об аккредитации клинико-диагностических лабораторий»;

10. Приказ Минздрава РФ от 26.03.2003 № 220 «Правила проведения внутрилабораторного контроля качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов» ОСТ 91500.13.0001-2003;

11. Приказ Минздравмедпрома РФ от 5 июня 1996 г. № 233 «Об аккредитации клинико-диагностических лабораторий в качестве экспертных»;

12. Приказ Минздрава РФ от 26 января 1994 г. № 9 «О совершенствовании работы по внешнему контролю качества клинических лабораторных исследований»;

13. Приказ Минздравмедпрома РФ от 19 февраля 1996 г. № 60 «О мерах по дальнейшему совершенствованию Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований»;

14. Приказ Минздравмедпрома РФ от 3 мая 1995 г. № 117 «Об участии клинико-диагностических лабораторий лечебно-профилактических учреждений России в Федеральной системе внешней оценки качества клинических лабораторных исследований».

Санитарные правила, указания и рекомендации

1. СанПиН 3.3686-21 "Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней";

2. СП 2.1.3678-20 "Санитарно-эпидемиологические требования к эксплуатации помещений, зданий, сооружений, оборудования и транспорта, а также условиям деятельности хозяйствующих субъектов, осуществляющих продажу товаров, выполнение работ или оказание услуг";

3. СанПиН 2.1.3684-21 "Санитарно-эпидемиологические требования к содержанию территорий городских и сельских поселений, к водным объектам, питьевой воде и питьевому водоснабжению, атмосферному воздуху, почвам, жилым помещениям, эксплуатации производственных, общественных помещений, организации и проведению санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий";

4. СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания";

Национальные стандарты РФ

1. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53133.1-2008 "Технологии лабораторные клинические. Контроль качества клинических лабораторных исследований. Часть 1. Пределы допускаемых погрешностей результатов измерения аналитов в клинико-диагностических лабораториях";

2. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53133.2-2008 "Технологии лабораторные клинические. Контроль качества клинических лабораторных исследований. Часть 2. Правила проведения внутрилабораторного контроля качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов";

3. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53133.3-2008 "Технологии лабораторные клинические. Контроль качества клинических лабораторных исследований. Часть 3. Описание материалов для контроля качества клинических лабораторных исследований";

4. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53133.4-2008 «Технологии лабораторные клинические. Контроль качества клинических лабораторных исследований. Часть 4. Правила проведения клинического аудита эффективности лабораторного обеспечения деятельности медицинских организаций»;

5. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53079.1-2008 "Технологии лабораторные клинические. Обеспечение качества клинических лабораторных исследований. Часть 1. Правила описания методов исследования";

6. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53079.2-2008 "Технологии лабораторные клинические. Обеспечение качества клинических лабораторных исследований. Часть 2. Руководство по управлению качеством в клинико-диагностической лаборатории. Типовая модель";

7. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53079.3-2008 «Технологии лабораторные клинические. Обеспечение качества клинических лабораторных исследований. Часть 3. Правила взаимодействия персонала клинических подразделений и клинико-диагностических лабораторий медицинских организаций при выполнении клинических лабораторных исследований»;

8. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53079.4-2008 "Технологии лабораторные клинические. Обеспечение качества клинических лабораторных исследований. Часть 4. Правила ведения преаналитического этапа";

9. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53022.1-2008 «Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 1 Правила менеджмента качества клинических лабораторных исследований»;

10. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53022.2-2008 "Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 2. Оценка аналитической надежности методов исследования (точность, чувствительность, специфичность)" (утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 18 декабря 2008 г. № 555-ст);

11. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53022.3-2008 "Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 3. Правила оценки клинической информативности лабораторных тестов" (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии РФ от 18 декабря 2008 г. № 557-ст);

12. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53022.4-2008 «Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 4. Правила разработки требований к своевременности предоставления лабораторной информации» (утв. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 18 декабря 2008 г. № 556-ст);

13. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 22870-2009 «Исследования по месту лечения. Требования к качеству и компетентности» (утв. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 9 декабря 2009 г. № 617-ст);

14. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 15189-2015 «Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетентности» (утв. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 апреля 2015 г. № 297-ст).

Государственные стандарты РФ

1. Государственный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определения";

2. Государственный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 5725-2-2002 «Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 2. Основной метод определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерений»;

3. Государственный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 5725-3-2002 «Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 3. Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений»;

4. Государственный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 5725-4-2002 «Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 4. Основные методы определения правильности стандартного метода измерений»;

5. Государственный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 5725-5-2002 «Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 5. Альтернативные методы определения прецизионности стандартного метода измерений»;

6. Государственный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002 «Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 6. Использование значений точности на практике».

Глоссарий

Аналит – компонент или характеристика образца, подлежащие измерению. Это понятие включает в себя любой элемент, ион, соединение, вещество, фактор, инфекционный агент, клетку, органеллу, активность (ферментативную, гормональную или иммунологическую); наличие или отсутствие; концентрацию; интенсивность или другие характеристики, которые необходимо измерить.

Антигены – это биополимеры, способные вызывать иммунологические реакции: синтез антител, реакции клеточного иммунитета, повышенную чувствительность, иммунологическую толерантность, иммунологическую память. Роль антигенов могут выполнять чужеродные простые белки, сложные белки (глико-, липо-, нуклеопротеины), полисахариды, синтетические полипептиды.

Антигенность – это способность антигена специфически взаимодействовать с факторами иммунитета (антителами, клонами эффекторных лимфоцитов).

Антигенная детерминанта – часть молекулы антигена, оказывающая иммуногенное действие и способная взаимодействовать с активным центром антитела.

Антитела — это сложные белки (гликопротеины), способные к специфическому связыванию с антигенными детерминантами антигенов.

Аутоантигены — это структурно не измененные молекулы, синтезируемые
в организме в физиологических условиях и не вызывающие реакцию иммунной системы вследствие сформировавшейся иммунологической толерантности (невосприимчивости) либо их недоступности для контакта с факторами иммунитета — это так называемые забарьерные антигены (например, белки нервной ткани, хрусталика и сперматозоиды).

Аффинность антител – сила связывания активного центра молекулы антитела с соответствующей детерминантой антигена.  

Базопения – снижение уровня базофилов крови (<0,01 х 10⁹ /л).

Базофилия – повышение уровня базофилов крови (>0,2 х 10⁹ /л).

Базофильная зернистость — агрегированная базофильная субстанция в виде синих гранул, лучше выявляется при окраске метиленовым синим. Появление базофильной зернистости в эритроцитах характерно для отравления свинцом (образована агрегатами рибосом и железосодержащих митохондрий), но также возможно при сидеробластной и мегалобластной анемиях, талассемии.

Белки острой фазы воспаления (БОФ) – это специфическая группа белков крови, уровень которых меняется (преимущественно растет) в ответ на развитие острого воспаления.

Гиперсегментация ядер нейтрофилов — наличие более 5 сегментов в ядрах нейтрофилов. Эти изменения лейкоцитов могут отражать наследственную конституциональную особенность, а также дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты.

Диагностическая эффективность метода исследования – способность данного метода (теста) выявить заболевание и охарактеризовать состояние организма при экономической доступности метода.

Изоантигены (или индивидуальные антигены) — это антигены, общие
только для генетически идентичных организмов, например, для однояйцевых
близнецов. Примером таких антигенов в популяции людей являются антигены гистосовместимости.

Иммуногенность – потенциальная способность вызывать иммунный ответ, появляющаяся у белков, как высокомолекулярных соединений, с появлением α-спиральной структуры.

Иммуногены (полноценные антигены) – антигены, которые индуцируют выработку специфических факторов иммунитета и взаимодействуют с ними.

Иммуноглобулины сыворотки человека – это группа g-глобулинов с идентичной базовой структурой, но отличающаяся по иммунологическим, биологическим и физическим свойствам; синтезируются и секретируются лимфоцитами В-линии.

Иммуноферментный анализ (ИФА) – один из наиболее надежных видов иммунохимического анализа, высокочувствительный, экономически выгодный метод, применяемый для качественного и количественного анализа антител и антигенов, при котором для выявления образующегося комплекса антигена и антител используют в качестве метки фермент или фермент-зависимое вещество.

Иммунофлюоресцентный метод – метод, основанный на иммунохимической реакции, проводимой in vitro в присутствии флуоресцентной метки.

Иммунохемилюминесцентный метод – метод, основанный на иммунохимической реакции, проводимой in vitro в присутствии хемилюминесцентной метки.

Иммунохимические методы исследования – это совокупность диагностических методов, основанных на специфическом взаимодействии антигенов и антител с образованием иммунных комплексов.

Иммунохроматографический анализ — качественный скрининговый
иммунологический метод, позволяющий быстро, в течение нескольких минут, выявить наличие определенных веществ в биологических материалах (моче, цельной крови, сыворотке или плазме крови, слюне и т. д.) в любых условиях, в том числе «полевых». Метод основан на принципе тонкослойной хроматографии и включает реакцию между антигеном и соответствующим ему антителом в биологических материалах.

Инфламейджинг – понятие, созданное из двух английских слов, означающих inflammation – «воспаление», и aging – «старение», им обозначают наличие вялотекущего воспаления в стареющем организме.

Информативность теста – свойство лабораторного исследования, показывающее насколько уменьшилась неопределенность представления о физиологическом процессе, состоянии органа или организма в целом на основе результата данного теста.

Комплексная гериатрическая оценка – многомерный междисциплинарный диагностический процесс, включающий оценку физического и психоэмоционального статуса, функциональных возможностей и выявление социальных проблем пожилого человека с целью разработки плана лечения и наблюдения, направленного на восстановление или поддержание уровня функциональной активности пациента.

Комплемент – система белков, которые циркулируют в крови и присутствуют на мембранах клеток. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, участвует в реализации иммунного ответа организма и является важным компонентом как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

Культуральный метод – метод лабораторного анализа, в основе которого лежит культивирование возбудителя на питательных средах или на культурах тканей с целью выделения его в чистой культуре и последующей идентификации.

Лейкемоидные реакции – изменения крови реактивного характера, напоминающие лейкозы по степени увеличения числа лейкоцитов или по морфологии клеток.

Лейкозы – злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге.

Лейкопения – уменьшение числа лейкоцитов в крови ниже 4,0х10⁹ /л, обусловленное угнетением лейкопоэза в кроветворных органах.

Лейкоцитарная формула – процентное соотношение разных видов лейкоцитов в мазке крови.

Лейкоцитоз – увеличение общего количества лейкоцитов в крови свыше 9,0х10⁹ /л.

Лейкоциты – форменные элементы крови, отвечающие за распознавание и обезвреживание чужеродных компонентов, иммунную защиту организма от вирусов и бактерий, устранение отмирающих клеток собственного организма.

Медицинские отходы – все виды отходов, в том числе анатомические, патолого-анатомические, биохимические, микробиологические и физиологические, образующиеся в процессе осуществления медицинской деятельности и фармацевтической деятельности, деятельности по производству лекарственных средств и медицинских изделий, деятельности в области использования возбудителей инфекционных заболеваний и генно-инженерно-модифицированных организмов в медицинских целях, а также при производстве, хранении биомедицинских клеточных продуктов.

Миелограмма – исследование костномозговых элементов, отражающая клеточность костного мозга, процессы пролиферации и дифференцировки отдельных ростков кроветворения, его клеточный состав и функциональное состояние.

Микробиота – это совокупность микроорганизмов (бактерий, археев, вирусов, простейших и микроскопических грибов), проживающих совместно в одинаковых условиях.

Моноцитоз – увеличение числа моноцитов в крови (>0,8 х 10⁹ /л).

Моноцитопения – уменьшение числа моноцитов в крови (<0,09 х 10⁹ /л).

Нейтропения – содержание нейтрофилов в крови ниже 1,5 х 10⁹ /л.

Нейтрофилез (нейтрофилия) - увеличение содержания нейтрофилов в крови выше 8,0 х 10⁹ /л.

Неоантигены – антигены, которые формируются в организме в результате патологических процессов (ожоги, обморожения, вирусные и бактериальные внутриклеточные инфекции), мутаций, что приводит к появлению белковых молекул с признаками чужеродности. К ним относят и новые тканевые антигены, возникающие при образовании злокачественных опухолей.

Непрямая реакция Кумбса – антиглобулиновый тест, который проводится для выявления антиэритроцитарных антител, свободно циркулирующих в сыворотке крови.

Полиморбидность (мультиморбидность) – наличие у одного пациента двух или более хронических заболеваний вне зависимости от активности каждого из них.

Проба – одна или несколько частей (порций), которые взяты из первичной пробы (образца).

Пролиферация, дифференцировка и апоптоз – генетически заложенные программы, предопределяющие существование и функционирование клеток крови.

Реакция агглютинации – иммунологическая реакция, характеризующаяся склеиванием корпускулярных антигенов антителами в присутствии электролита - хлорида натрия.

Реакция иммунного прилипания (РИП) — специфическая иммунологическая реакция, наступающая в результате образования комплекса «антиген + антитело + комплемент» и его взаимодействия с рецепторами тромбоцитов и эритроцитов и выражающаяся в образовании агглютинатов.

Реакция иммунофлуоресценции (метод Кунса) – иммунологическая реакция, основанная на том, что антигены тканей или микробы, обработанные иммунными сыворотками с антителами, меченными флуорофорами, способны светиться в ультрафиолетовых лучах люминесцентного микроскопа.

Реакция нейтрализации (РН) – это иммунологическая реакция, основанная на способности антител связывать различные микроорганизмы или их метаболиты (токсины, ферменты), при которой последние утрачивают свои биологические свойства, то есть нейтрализуются. На практике данную реакцию применяют для выявления вирусов и различных токсинов.

Реакция преципитации – это формирование и осаждение комплекса растворимого молекулярного антигена с антителами в виде помутнения, называемого преципитатом.

Реакция торможения гемагглютинации (РТГА) — серологическая реакция, основанная на способности антител предотвращать агглютинацию эритроцитов вирусами гемагглютинирующих видов.

Реакция флоккуляции – это частный случай реакции преципитации; появление опалесценции или хлопьевидной массы при добавлении в пробирку с токсином (анатоксином) антитоксической сыворотки. Данную реакцию обычно применяют для определения активности антитоксической сыворотки.

Санитарно-противоэпидемические (профилактические) мероприятия – организационные, административные, инженерно-технические, медико-санитарные, ветеринарные и иные меры, направленные на устранение или уменьшение вредного воздействия на человека факторов среды обитания, предотвращение возникновения и распространения инфекционных заболеваний и массовых неинфекционных заболеваний (отравлений) и их ликвидацию.

Санитарно-эпидемиологическая обстановка – состояние здоровья населения и среды обитания на определенной территории в конкретно указанное время.

Санитарно-эпидемиологические требования – обязательные требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания, условий деятельности юридических лиц, индивидуальных предпринимателей и граждан, используемых ими территорий, зданий, строений, сооружений, помещений, оборудования, транспортных средств, несоблюдение которых создает  угрозу жизни или здоровью человека, угрозу возникновения и распространения заболеваний и которые устанавливаются государственными санитарно-эпидемиологическими правилами и гигиеническими нормативами, а в отношении безопасности продукции и связанных с требованиями к продукции процессов ее производства, хранения, перевозки, реализации, эксплуатации, применения (использования) и утилизации, которые устанавливаются документами, принятыми в соответствии с международными договорами Российской Федерации, и техническими регламентами.

Санитарно-эпидемиологическое благополучие населения – состояние здоровья населения, среды обитания человека, при котором отсутствует вредное воздействие факторов среды обитания на человека и обеспечиваются благоприятные условия его жизнедеятельности.

Седиментационные методы – методы паразитологического исследования, основанные на оседании «тяжелых» объектов (яиц и личинок гельминтов) в осадке на дне пробирки в легкой инкубационной среде (раствор этилацетата).

Серозная жидкость – это ультрафильтрат плазмы крови, транссудат, который постоянно продуцируется и реабсорбируется и обеспечивает скольжение органов при дыхании, сердечных и перистальтических сокращениях.

Токсигенная зернистость нейтрофилов – грубая темно-красная зернистость, появляющаяся в результате физико-химических изменений цитоплазмы под влиянием инфекционного агента.

Фильтрованная вода – вода, полученная путем фильтрации через керамические фильтры с диаметром пор 0,9 мкм и очищающаяся практически только от нерастворимых примесей и бактерий, но содержит соли и вирусы, т.е. является пирогенной.

Экзоантигены – антигены, которые попадают в организм извне алиментарным, ингаляционным или парентеральным путем. К экзоантигенам относятся микроорганизмы, трансплантированные клетки и чужеродные частицы.

Эндоантигены – антигены, которые образуются в самом организме и подразделяются на аутоантигены и неоантигены.

Эозинопения – снижение содержания эозинофилов в крови (<0,05 х 10⁹/л).

Эозинофилия – увеличение числа эозинофилов в крови более 5% (>0,4 х 10⁹/л).

Эритремия – клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся повышенной продукцией клеток эритроидного ряда в сочетании с избыточной пролиферацией клеток грануло- и мегакариоцитопоэза.

Возрастные особенности факторов воспаления и ряда иммунобиохимических аналитов у людей при COVID-19

Актуальность проблемы

К кoнцу 2019 г. в семействе Coronaviridae насчитывалoсь oкoлo 40 видoв, 6 из них – вирусы, поражающие челoвека. В декабре тoгo же гoда в гoрoде Ухань в Китае началась эпидемия COVID-19 (Coronavirus disease 2019 — кoрoнавируснoе забoлевание 2019 г.), ассoциирoваннoй с вирусoм 2019-nCoV (Nidovirales, Coronaviridae, Coronavirinae, Betacoronavirus, пoдрoд Sarbecovirus) [Щелканoв М.Ю. и др., 2020], [World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV) Situation Report 1 (21 January 2020)], кoтoрая была oпределена, как истoчник седьмoгo кoрoнавируса челoвека, oбъявленная затем в мире пандемией [Щелканoв М.Ю. и др., 2020]. Этo был первый oфициальнo зарегистрирoванный случай пневмoнии неяснoй этиoлoгии на территoрии КНР с пoследующей идентификацией вoзбудителя [Chen N., Zhou M.et al., 2020].

К началу 2020 г. пoявилoсь мнoгo фактoв, пoдтверждающих рoль 2019-nCoV в вoзникнoвении эпидемии в Китае и этo былo зафиксирoванo в oфициальнoм сooбщении ВOЗ [World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV). Situation Report 1 (21 January 2020)].

Oпределив генетическoе схoдствo даннoгo вируса с SARS-CoV Междунарoдный Кoмитет пo таксoнoмии вирусoв (ICTV – International Committee on Taxonomy of Viruses) дал нoвoе название 2019-nCoV - вирус oстрoгo респиратoрнoгo синдрoма 2-гo типа (SARS-CoV-2 – Severe acute respiratory syndrome-related virus 2), выделив пoдрoд Sarbecovirus для данных вирусoв [Gorbalenya A.E.et al., 2020]

Oкруглая (90–140 нм) плейoмoрфная вирусная частица [Li Y.C., Bai W.Z., Hashikawa T., 2020], кoтoрая имеет липидную oбoлoчку, сoстoящую из мембран эндoплазматическoгo ретикулума клетки-хoзяина. Три трансмембранные белкoвые структуры пoгружены в липидную oбoлoчку: тримеры гликoзилирoваннoгo белка S (1273 аа, 141,0 кДа), oбразующие характерные булавoвидные пеплoмеры (9-12 нм); пентамеры белка E (75 аа, 8,2 кДа), представленные в незначительных кoличествах (oкoлo 20 кoпий на вириoн); самый oбъемный гликoзилирoванный белoк S (1273 аа, 141,0 кДа), oбразующие булавoвидные пеплoмеры (9-12 нм) Белoк М (222 аа, 25,0 кДа) с трoйным прoхoдoм вхoдит в структуру вириoна. Нуклеoкапсид (70 нм) сoдержит спиральную симметрию и сoстoит из фoсфoрилирoваннoгo белка N (409 аа,45,5 кДа), кoтoрый некoвалентнo связан с oдним сегментoм вириoн-генoмнoй РНК пoлoжительнoй пoлярнoсти (бгРНК +) (29, 903 нтл) [Chen T.et al., 2020].

Попасть вирусной частице в клетку-мишень помогают рецепторы на поверхности и сериновая протеаза TMPRSS2, имеющиеся на клетках тканей органов человека. Оба рецептора для SARS-CoV-2 (ACE2 и CD147) и TMPRSS2 имеются на эпителии респираторного тракта и ЖКТ, поэтому началo забoлевания и начинается именнo в этих лoкализациях [Министерствo здравooхранения Рoссийскoй Федерации. Прoфилактика, диагнoстика и лечение нoвoй кoрoнавируснoй инфекции (COVID-19). Временные метoдические рекoмендации (версия oт 08.04.2020)], [Никифoрoв В.В. и др., 2020].

Вирус пoражает клетки альвеoлярнo-капиллярнoй мембраны, пoпадает в крoвь и в дальнейшем прoникает в те oрганы, клетки кoтoрых имеют ACE2 и / или CD147: пищевoд, кишечник, пoчки, мoчевoй пузырь, яички, сердце, сoсуды, мoзг.  Вирус идентифицируется в эпителиальных клетках пищевoда, желудка, двенадцатиперстнoй кишки и прямoй кишки у лиц с симптoмами диареи и гастрoэнтерита [Adao R., 2020].

Пoказанo, чтo кoрoнавирус размнoжается в пoчечных канальцах, чтo привoдит к oстрoй пoчечнoй недoстатoчнoсти [Chen T. et al., 2020].

В результате прямoгo пoвреждения кардиoмиoцитoв и эндoтелия крупных сoсудoв на фoне дыхательнoй недoстатoчнoсти и системнoгo вoспаления вoзмoжнo развитие oстрая сердечнoй недoстатoчнoсти [Lin L. et al., 2020].

SARS-CoV-2 мoжет пoпадать в мoзг разными спoсoбами (вдoль oбoнятельнoгo нерва; путем заражения эндoтелиoцитoв гематoэнцефалическoгo барьера; путем испoльзoвания пoвышеннoй прoницаемoсти гематoэнцефалическoгo барьера из-за «цитoкинoвoгo штoрма»), чтo привoдит к развитию гемoррагическoй некрoтическoй энцефалoпатии [Caly L. et al., 2020].

При чрезмерном иммунном ответе, который ведет к генерализованному воспалению, идет повышение концентрации маркеров воспаления: С-реактивного белка (СRP), ферритина (Ferr), прокальцитонина (Pct), D-димера, интерлейкина-1(Il-1) и интерлейкина-6 (Il-6), мозгового натрийуретического пептида (BNP). Использование статистических методов анализа показало, что предикторами неблагоприятного исхода у людей с COVID-19 являются: тромбоцитопения, лимфопения, повышенные уровни маркеров воспаления, лихорадка [Huang I., et al., 2020; Choron R.L. et al., 2021; Huang I., Pranata R. 2020;
Chew N.W. et al., 2021].

Кроме полиморбидности и наличия старческой астении на повышение вероятности наступления неблагоприятного исхода у людей старшей возрастной категории оказывает наличие фоновых хронических воспалений [Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., 2020; Ganz T, Nemeth E., 2009]. В условиях пандемии новой коронавирусной инфекции активно исследуется роль иммунобиохимических показателей в прогнозировании течения и уровня летальности заболевших людей старшей возрастной группы, оценки адекватности назначенной терапии при COVID-19.

Разработка алгоритмов прогнозирования исходов, в том числе летального, у групп людей пожилого и старческого возраста представляет собой актуальную тему. Среди потенциальных предикторов рассматриваются иммунобиохимические показатели крови. Остается важным уточнение изменений этих показателей у людей данных возрастных групп с COVID-19 и их использование в качестве предикторов различных исходов заболевания.

Патогенез новой коронавирусной инфекции

В проведенном нами исследовании была поставлена цель оценить информативность лабораторных показателей при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) иопределить прогностически достоверные предикторы исхода заболевания у лиц разных возрастных групп. Клинической базой для проведения данного исследования явилось Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская многопрофильная больница № 2» в периоды подъема заболеваемости и перепрофилирования в инфекционный стационар: I период (с 30.03.2020 г. по 26.07.2020 г.), II период (с 10.11.2020 г. по 23.02.2021 г.), III период (с 20.06.2021 г. по 31.07.2021 г.). Общее количество лиц, обследованных в рамках данного исследования, составило 1464 человека с подтвержденным диагнозом COVID-19, средний возраст 61,1 ± 17,3 лет, медиана возраста 61,5 (51,0; 72,0), общее количество женщин 852 (58,2%), общее количество мужчин 612 (41,8%), общее количество лиц с неблагоприятным исходом 164 (11,2%).

В зависимости от возраста были выделены следующие группы:

1 группа (35-59 лет) – 615 человек, средний возраст 45,1 ±10,7 лет; медиана возраста 47,0 (35,0; 54,5) лет, количество мужчин 361 (58,7%), количество женщины 254 (41,3%), количество лиц с неблагоприятным исходом 15 (2,5%);

2 группа (лица в возрасте 60-74 года) – 527 человек, средний возраст 65,5 ± 4,1 лет, медиана возраста 65,0 (62,0; 69,3) лет, количество мужчин 279 (52,9%), количество женщин 248 (47,1%), количество лиц с неблагоприятным исходом 57 (10,8%);

3 группа (лица 75 -89 лет) – 322 человека, средний возраст 84,8 ± 5,5 года, медиана возраста 84,0 (80,0; 89,0) лет, количество мужчин 102 (31,7%), количество женщин 220 (68,3%), количество лиц с неблагоприятным исходом 92 (28,6%).

Конечные точки исследования: неблагоприятный исход - летальный и/или нахождение в отделении реанимации и интенсивной терапии> 5 суток, благоприятный – выписка из стационара без нахождения в реанимационном отделении.

Всем группам лиц в стационаре проводилось подробное лабораторное обследование, включающее помимо рутинных тестов, исследование уровней ферритина, С-реактивного белка, интерлейкина-6, D-димера, прокальцитонина, мозгового натрийуретического пептида (BNP) и сердечного тропонина I.

Общее количество исследований составило 10248, все исследования были проведены при госпитализации в стационар (Таблица 1).

Таблица 1.

Общее количество исследований

Исследование было проведено в 3 этапа:

1. На первом этапе всем лицам среднего, пожилого и старческого возраста
с COVID-19 при госпитализации в стационар исследовали уровни: ферритина, D-димера,
С-реактивного белка, интерлейкина-6, прокальцитонина, мозгового натрийуретического пептида, сердечного тропонина I и определяли их значимость при диагностике коронавирусной инфекции. Проводили анализ полученных данных внутри групп
по гендерному признаку.

2. На втором этапе исследования производился анализ и сравнительная оценка уровня этих показателей, получение статистически значимых различий для выявления корреляционной связи с тяжестью течения и исходом заболевания в трех возрастных группах.

3. На третьем этапе проведена оценка возможности применения этих лабораторных предикторов, подбор модели, разработка алгоритма их применения при прогнозировании исходов у людей среднего, пожилого и старческого возраста при COVID-19 на основе анализа связей между несколькими независимыми переменными (логистической регрессии). Проведен анализ уровня таких показателей, как: ферритин, С-реактивный белок, интерлейкин-6, прокальцитонин, мозговой натрийуретический пептид, сердечный
тропонин I. Проведена оценка диагностической чувствительности и специфичности
с помощью анализа ROC-кривых в этих группах людей с COVID-19.

По результатам исследования выявлено, что в группе среднего возраста (34 - 59лет) статистически значимые отличия при сравнении групп с благоприятным и неблагоприятным исходом по уровню исследуемых веществ в крови наблюдались по таким показателям, как: Il-6 (p<0,001), Ferr (p<0,001), TnI (p<0,001), Pct (p<0,001), BNP (p<0,001), СРБ (p<0,001), D-димер (p=0,044) (таблица 2).

В группе пожилого возраста (60-74 года) статистически значимые отличия при сравнении групп с благоприятным и неблагоприятным исходом по уровню исследуемых веществ в крови наблюдались у таких показателей как: Il-6 (p<0,001), Ferr (p<0,001), TnI (p<0,001), Pct (p<0,001), BNP (p= 0,004), СРБ (p<0,001), D-димер (p=0,022) (таблица 2).

В группе старческого возраста (75 лет и старше) статистически значимые отличия при сравнении групп с благоприятным и неблагоприятным исходом по уровню исследуемых веществ в крови наблюдались по таким показателям, как: Il-6 (p<0,001), TnI (p<0,001), Pct (p<0,001), BNP (p<0,001), СРБ (p<0,001), D-димер (p<0,001) (таблица 2).

Статистически значимые отличия уровней IL-6(р=0,019), Ferr (р <0,001), TnI(p<0,001), Pct (p<0,001), BNP (p<0,001), CRP(p<0,001), были выявлены в крови у людей среднего возраста (34 - 59лет) при сравнении групп мужского и женского пола. В группе пожилого возраста выявлены статистически значимые отличия уровней IL-6(p<0,001), Ferr(p<0,001), Pct(р=0,030), CRP(p<0,001) при сравнении исследуемых показателей крови по гендерному признаку. В группе старческого возраста выявлены статистически значимые отличия при сравнении уровней исследуемых показателей крови IL-6 (р <0,001), CRP(р=0,002) у мужчин и женщин. При сравнении концентрации D-димера во всех исследуемых возрастных группах достоверных отличий получено не было (таблица 3).

В группе среднего возраста среди мужчин (35 – 59 лет) статистически значимые отличия при сравнении групп с благоприятным и неблагоприятным исходом по уровню исследуемых веществ в крови наблюдались по таким показателям, как: Il-6 (p<0,001), Ferr (p<0,001), TnI (p<0,001), Pct (p<0,001), СРБ (p<0,00), D-димер (p=0,042) (таблица 4).

В группе пожилого возраста среди мужчин (60-74 года) статистически значимые отличия при сравнении групп с благоприятным и неблагоприятным исходом по уровню исследуемых веществ в крови наблюдались у таких показателей как: Il-6 (p <0,001),
Ferr (p<0,001), TnI (p<0,001), Pct (р<0,001), BNP (p<0,001), СРБ (p<0,001), D-димер (p=0,039) (таблица 4).

В группе старческого возраста среди мужчин (75 лет и старше) статистически значимые отличия при сравнении групп с благоприятным и неблагоприятным исходом по уровню исследуемых веществ в крови наблюдались по таким показателям, как: Il-6 (p<0,038), Ferr (p<0,001) TnI (p<0,001), Pct (p<0,001), СРБ (p<0,001), BNP (p<0,001), D-димер (p=0,007) (таблица 4).

При сравнении концентрации D-димера у мужчин во всех исследуемых возрастных группах достоверных отличий получено не было (таблица 4).

В группе среднего возраста среди женщин (35 – 59 лет) статистически значимые отличия при сравнении групп с благоприятным и неблагоприятным исходом по уровню исследуемых веществ в крови наблюдались по таким показателям, как: Il-6 (p<0,001), Ferr (p<0,001), TnI (p<0,001), Pct (p<0,001), СРБ (p<0,001), BNP (p=0,002), D-димер (p=0,046) (таблица 5).

В группе пожилого возраста среди женщин (60-74 года) статистически значимые отличия при сравнении групп с благоприятным и неблагоприятным исходом по уровню исследуемых веществ в крови наблюдались у таких показателей как: Il-6 (p<0,001),
Ferr (p<0,005), TnI (p<0,001), Pct (р<0,001), BNP (p<0,001), СРБ (p<0,001), D-димер (p=0,040) (таблица 5).

В группе старческого возраста среди женщин (75 лет и старше) статистически значимые отличия при сравнении групп с благоприятным и неблагоприятным исходом по уровню исследуемых веществ в крови наблюдались по таким показателям, как: Il-6 (p<0,001), TnI (р<0,001), Pct (p<0,001), BNP (p<0,001), СРБ (p<0,001), D-димер (p=0,003) (таблица 5).

У лиц среднего возраста летальность в среднем составила - 2,43% (2,49% среди мужчин и 2,36% среди женщин). У лиц пожилого возраста летальный исход фиксировался в среднем у 10,67% лиц (13,26% у мужчин, 8,07% у женщин). В группе лиц старческого возраста неблагоприятный исход был максимальным и составлял в среднем 34,99% (38,24% у мужчин и 31,74% у женщин). Наибольшее отличие относительного числа летальных случаев зафиксировано среди мужчин и женщин в группе пожилого возраста (13,26%
у мужчин, 8,07% у женщин). Из результатов, представленных в таблице 6, видна тенденция
к увеличению числа неблагоприятных исходов с возрастом, как у мужчин, так и у женщин.
В группе лиц пожилого возраста получены статистически значимые отличия по уровню смертности среди мужчин и женщин. Так уровень неблагоприятных исходов достоверно был выше у мужчин пожилого возраста (13,26%), чем у женщин той же возрастной группы (8,07%) (таблица 6).

Таким образом, по результатам исследования было выявлено, что уровень ферритина увеличивался на 85,9% у лиц среднего возраста, у лиц пожилого возраста на 84,3% и у лиц старческого возраста на 39,9% при неблагоприятном исходе, по сравнению с благоприятным (таблица 2). Обнаруженная особенность позволяет предположить наличие связи между описываемым показателем и патогенезом COVID-19. Вероятно, это связано с тем, что при новой коронавирусной инфекции возможно развитие такого феномена как «цитокиновый шторм», сопровождаемого мощным выбросом белков острой фазы, в том числе ферритина. В группе старческого возраста увеличение уровня ферритина при сравнении благоприятного и неблагоприятного исходов ниже (39,9%), чем в других группах по причине того, что у лиц старческой возрастной группы наблюдается феномен «возрастного десинхроноза», связанный с нейроэндокринной дисрегуляцией.

Неблагоприятное течение заболевания, как правило, сопровождается декомпенсацией адаптационных механизмов, что, помимо всего прочего, сопровождается и резким возрастанием белков острой фазы. Так же С-реактивный белок статистически значимо выше у лиц с летальным исходом по сравнению с благоприятным: в группе среднего возраста на 98,5%, у лиц пожилого возраста на 93,4%, в группе старческого возраста на 70,3% соответственно (таблица 2). Таким образом, обнаруженные нами результаты подтверждают наличие воспалительной реакции в организме. С-реактивный белок, будучи белком острой фазы коррелирует с активностью воспалительного процесса. Кроме того, с данным веществом ряд исследователей связывает протекание процессов хронического воспаления [Ganz T., Nemeth E., 2009]. Необходимо отметить, что хроническое воспаление наиболее часто встречается у людей старшей возрастной группы. Это обстоятельство является одним из факторов наличия коморбидности у лиц пожилого и старческого возраста [Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., 2020].

Наблюдалось достоверное увеличение уровня интерлейкина-6 при неблагоприятном исходе в группе среднего возраста, чем при благоприятном на 94,5%, у лиц пожилого возраста на 92,5%, у лиц старческого возраста на 83,6% соответственно (таблица 2).
            Важно подчеркнуть, что фоновая концентрация цитокинов с возрастом существенно меняется. Так, современными геронтологами сформулировано понятие – SASP-фенотип (секреторный фенотип, ассоциированный со старением) [А.В. Бородкина и др., 2018].
При SASP-фенотипе существенно повышается уровень таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1α, ИЛ-8, причем с возрастом проявление патологического фенотипа только усиливается [Ruan et al., 2020].

Оценка концентрации факторов воспаления в зависимости от возраста выявила однозначную восходящую тенденцию, что было характерно для всех рассмотренных показателей. Сравнительная оценка уровня этих маркеров в зависимости от исхода заболевания продемонстрировала статистически значимые различия. Так, концентрация абсолютно всех рассмотренных факторов воспаления была на порядок выше у лиц
с неблагоприятным исходом COVID-19. Важно отметить, что, несмотря на защитные физиологические свойства воспалительных реакций, чрезмерная активация процессов воспаления чаще предопределяет неблагоприятный исход заболевания. К тому же гиперреактивность организма достаточно часто сопровождается феноменом «цитокинового шторма», приводящего к необратимым повреждениям органов и тканей
[Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., 2020]. Принимая во внимание наличие «фонового» хронического воспаления у людей старшей возрастной категории, возникает необходимость в оценке показателей воспалительных реакций для возможности прогнозирования и выбора тактики лечения у данного контингента.

Уровень D-димера при неблагоприятном исходе заболевания выше, чем при благоприятном у лиц среднего возраста на 38,5%, у лиц пожилого возраста на 36,1% у лиц старческого возраста на 38,0% соответственно. Так как D-димер является продуктом деградации фибриногена, другого острофазного белка, то такие результаты можно объяснить тем, что уровень фибриногена статистически значимо повышается при развитии процессов альтерации и экссудации воспалительной реакции, что является одной из причин возрастания концентрации D-димера при воспалительных реакциях [Jacobs A. et al.1972].

Наблюдалось, что уровень прокальцитонина при неблагоприятном исходе выше, чем при благоприятном у лиц среднего возраста на 96,3%, у лиц пожилого возраста на 86,8%,
у лиц старческого возраста на 82,5% соответственно. Обнаруженные особенности могут быть связаны с рядом причин. Широко известно, что продукция ПКТ индуцируется в ответ на воздействие определенных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-6), поступающих
в системный кровоток [Huang L.H., 2019]. Такие результаты могут быть также связаны
с более частым присоединением вторичной бактериальной инфекции (маркером которой
и является ПКТ) и, как следствие, развитие неблагоприятных исходов, что наиболее актуально для лиц пожилого возраста с ослабленной иммунной системой. Это требует дальнейших исследований с применением микробиологических подходов определения микробного пейзажа соответствующего контингента больных. Прогностическая значимость определения концентрации ПКТ дает возможность корректировать тактику проведения дальнейших диагностических исследований или применения иных терапевтических подходов, способствует принятию решения о целесообразности и необходимости
и продолжительности проведения антибактериальной терапии (с учетом эффективности), что обуславливает сроки выписки. Обнаруженные результаты согласуются с данными научной литературы в данной области [Huang L.H., 2019]. При инфекциях с высокой степенью тяжести повышенные уровни ПКТ в процессе проведения антимикробной терапии имеют важное значение, особенно у людей пожилого и старческого возраста.

Таблица 2.