Электронный научный журнал

ГЕРОНТОЛОГИЯ
«GERONTOLOGY» Scientific Journal

Фармацевтические науки

ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ТЕМОЗОЛОМИДА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ IN VITRO

Баула О.П.1, Бессарабов В.И.1,2, Куличенко А.Г.1
1. Киевский национальный университет технологий и дизайна, кафедра промышленной фармации, г. Киев, Украина
2. АНО «НИМЦ «Геронтология», г.Москва, Россия
УДК 615.033:615.1:615.277.3

На территории Украины, как и во всем мире, существует глобальная проблема в лечение онкологических заболеваний среди пациентов разных возрастных групп, в том числе и среди людей пожилого возраста. В Украине по статистике 2002-2013 гг. [3], общее количество зарегистрированных больных с различными формами онкологических заболеваний составило 1987838 человек, при этом за первый год после установления диагноза умирает ≈ 54% больных, к пятому году доживает только 20%. Особую группу составляют пациенты со злокачественными новообразованиями головного мозга (глиомами), количество которых по статистике превышает 33,5 тыс. человек. Опухоли головного мозга очень часто возникают быстро и не всегда возможно их диагностировать вовремя. Диагностика является достаточно дорогостоящей, и после установления диагноза наступает период лечения, который также требует больших финансовых затрат. Одними из наиболее эффективных препаратов для лечении глиом головного мозга являются лекарственные средства на основе темозоломида, который относится к группе цитостатиков с алкилирующим механизмом действия. Препараты темозоломида применяют во всех схемах лечения злокачественных глиом (анапластическая астроцитома, мультиформная глиобластома), как при первичном установлении диагноза, так и при повторном возникновении заболевания.

В  медицинскую практику первый препарат на основе темозоломида был введен в    США в 1999 году под названием Темодал® фирмой Schering-Plough Соrp. [5]. На фармацевтическом рынке Украины существует ряд импортных генерических препаратов, в состав которых входит темозоломид, но в номенклатуре отечественных фармацевтических производителей он отсутствует. Создание отечественного генерического противоопухолевого лекарственного средства на основе темозоломида является важным шагом в лечении глиом головного мозга.

Целью нашего исследования является проведение сравнительных испытанийэквивалентности генерического лекарственного средства на основе активного фармацевтического ингредиента темозоломида и оригинального препарата ТЕМОДАЛ® методами in vitro с использованием теста «Растворение» с последующей государственной регистрацией по процедуре биовейвер, которая предполагает получение разрешение на медицинское использование препарата без проведения клинических испытаний.

Материалы и методы исследования.

Анализ литературных источников, маркетинговые исследования, изучение физико-химический свойств активного фармацевтического ингредиента и проведение его классификации по биофармацевтической классификационной системе (БКС) [4], разработка лекарственной формы и ее состава, проведение сравнительных исследований генерического и оригинального препаратов методом in vitro с использованием теста «Растворение».

Результаты исследования и их обсуждение.

Нами были проведены маркетинговые исследования затрат на 1 полный курс лечения для людей пожилого возраста. Стандартный протокол лечения глиобластом основан на исследованиях Роджера Ступпа, опубликованных в 2005 году [9]. Курс лечения состоит из 2- х фаз: фаза комбинированной терапии и фазы монотерапии.

Фаза комбинированной терапии:

Темозоломид назначают перорально, дозой по 75 мг/м2 , для каждодневного использования на протяжении 42 дней проведения фокальной радиотерапии (общая доза составляет 60 Гр, разделенных на 30 сеансов).

Фаза монотерапии:

Через 4 недели после завершения фазы комбинированной терапии, темозоломид назначают в виде 6 дополнительных циклов адъютивной терапии. Доза, которую используют при проведении первого цикла составляет 150 мг/м2, один раз в сутки, на протяжении первых 5 дней 28-дневного цикла (5 дней – приём темозоломида, 23 дня – без приёма препарата). В начале второго цикла дозу увеличивают до 200 мг/мв  сутки. Использование препарата дозой 200 мг/м2 происходит в течении 5 дней во все последующих четырёх циклах.

Так как расчет необходимой дозировки напрямую зависит от площади поверхности тела пациента, была использована формула Хейкока [6]:

ППТ(м2) = 0.024265 × маса(кг)0.5378 × рост(см)0.3964

Маркетинговые   исследования    показали,    что    затраты    на    курс     лечения темозоломидом         являются        очень  большими. Чтобы лечение пациентов стало доступным и качественным, необходима разработка генерического лекарственного средства на основе темозоломида, который будет терапевтически эквивалентным референтному (оригинальному) лекарственному средству и заменит его в лечебной практике.

Для исследований в качестве референтного препарата был выбран ТЕМОДАЛ®, капсулы по 140 мг во флаконах № 20, производства Орион Фарма, Финляндия / Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия.

Нами были проведены исследования растворимости субстанции темозоломида трех растворах объёмом 250 мл со значением рН: 1,2 4,5, 6,8 при температуре 37±10С. 

По данным литературных источников измеряемый уровень абсорбции темозоломида составляет больше 90% по результатам исследований in vivo [7].

По результатам проведённых исследований растворимости и данным по абсорбции темозоломида было установлено, что данная субстанция относится к высокорастворимой и имеет высокую степень проникновения и может быть отнесена к первому классу по БКС.

Лекарственная форма в виде капсул готового лекарственного средства была выбрана аналогично референтному препарату. Качественный состав капсул генерического лекарственного средства разрабатывался в полном соответствии с составом референтного препарата ТЕМОДАЛ®, а количественный состав вспомогательных ингредиентов подбирался в соответствии с рекомендациями Handbook of excipients [8].

Сравнительные исследования разрабатываемого лекарственного средства с референтным препаратом были проведены методом in vitro с использованием теста «Растворение» в соответствии с нормативными требованиями, принятыми в Украине [2].

Для проведения теста «Растворение» референтного и разрабатываемого препаратов нами были выбраны следующие условия: Прибор для растворения: прибор с корзинкой.

Скорость вращения: 100 об/мин.

Среды растворения:

-          рН 1,2 – искуственный желудочный сок без ферментов;

-          рН 4,5 – ацетатный буферный раствор;

-          рН 6,8 – фосфатный буферный раствор.

Температура среды растворения: 37 ± 0,5 0С.

Объем среды растворения: 900 мл.

Точки контроля: 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 45 мин.

Для исследования было отобрано по 12 капсул исследуемого и референтного препарата ТЕМОДАЛ®. Пробы из сред растворения отбирались вручную через установленные промежутки времени. Количественное определение растворенного действующего вещества осуществляли методом жидкостной хроматографии в соответствии с требованиям статьи 2.2.29 Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ) [1].

В результате проведенных исследований были получены профили растворения референтного и исследуемого препаратов в трех средах.

Как показали профили растворения в результате проведенных испытаний, референтный и исследуемый препараты относятся к очень быстрорастворимым, так как за 15 минут в каждую из трех сред растворения перешло более 85% действующего вещества. На основании полученных данных профили растворения были приняты как подобные без дальнейшей математической оценки.

Вывод.

На основе проведенных сравнительных исследований эквивалентности генерического и референтного препаратов с использованием БКС и метода in vitro по тесту «Растворение» было установлено, что субстанция темозоломида относится к первому классу по БКС и имеет высокую растворимость и высокую степень проникновения через биологические мембраны, а препараты относятся к очень быстрорастворимым и имеют подобные профили растворения. Таким образом, методами in vitro было показано, что референтный и исследуемый препараты являются эквивалентными и могут быть взаимозаменяемыми в медицинской практике.

Список литературы.

  1. Государственная Фармакопея Украины/ Гос. пред. «Научный-экспертный фармакопейный центр» - 1-е изд. - Харьков:РИРЕГ - 2001 г.-С. 47-49.
  2. Приказ Министерства здравоохранения Украины №3 от 04.01.2013 г. «О внесении изменений в приказ Министрества здравоохранения Украины от 26 августа 2005 года № 426 и признании утратившими силу некоторых приказов Министерства здравоохранения Украины по вопросам регистрации лекарственных средств».
  3. Щепотин И.Б. Рак в Украине 2012-2013:Бюллетень национального канцер-реестра Украины / И.Б. Щепотин, З.П. Федоренко, Ю.Й. Михайлович, Л.О. Гулак и др. – КиевНациональный инстут рака-2013.-№14.— С.60.URL:http://www.ncru.inf.ua/publications/ BULL_14/Bull_14.
  4. Amidon G.L. et al. Atheoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability./ G.L. et al. Amidon.// Pharmaceutical Research. – 1995. - V.12. - P. 413 – 420.
  5. FDA Approval for Temozolomide. Product information. TEMODAL® (temozolomide) CAPSULES. - 2005. URL:/http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-temozolomide.
  6. Haycock. G.B. Geometric method for measuring body surface area: A height-weight formula validated in infants, children, and adults./ G.B. Haycock. //J Pediatr. - 1978.
  7. Product monograph: TEMODAL® temozolomide 5 mg, 20 mg,100 mg, 140 mg and 250 mg Capsules and 100 mg/vial Powder for solution for Injection. Antineoplastic agent/ Merck Canada Inc. – 2015. URL:// www.merck.ca.
  8. Raymond C Rowe. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Sixth edition / Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn // Pharmaceutical Press, London, 2009, 888 p.
  9. Roger Stupp, M.D. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma/ Stupp Roger, M.D., P. Mason Warren, M.D., J. van den Bent Martin, M.D. and other// The New England journal of medicine. - 2005. - Vol. 352. - No.10. - P. 987 - 996.
Ключевые слова: темозоломид, биовейвер, противоопухолевый препарат, тест «Растворение».

Полнотекстовый файл PDF
Баула О.П., Бессарабов В.И., Куличенко А.Г., ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ТЕМОЗОЛОМИДА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ IN VITRO // ЭЛЕКТРОННЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ "ГЕРОНТОЛОГИЯ". - 2015. - №1;
URL: http://www.gerontology.su/magazines?text=197 (дата обращения: 19.11.2017).

Код для вставки на сайт или в блог:

Просмотры статьи:
Сегодня: 1 | За неделю: 7 | Всего: 222